Zolendronato en patología no osteoporótica

Zolendronato en patología no osteoporótica

Zolendronato en patología no osteoporótica
Publicado: Febrero 2013

Los Bifosfonatos son los fármacos más usados en osteoporosis desde su advenimiento hace más de 44 años, sintetizados por Fleisch, Hebert y Russel, R.G.G. (Fig. 1a y 1b), con su primera publicación: “ Influencia de los análogos del pirofosfato (difosfonatos) en la precipitación y disolución del fosfato de calcio in vitro e in vivo” en Calcif. Tissue Resch. 2, 10 1968.

El Zolendronato es un BF de tercera generación, siendo el más potente de todos, con una potencia mayor a 10 mil comparada con el Etidronato que es 1, su mayor potencia está dada por su estructura molecular (Fig. 2), presentando un átomo de N unido a la cadena de C confiriéndole una mayor actividad, y al presentar un anillo heterocíclico con otro átomo de N le confiere la mayor potencia y actividad antirresortiva, dada por el anillo imidazol. Por tener esta estructura lo clasificamos como Nitrogenado Heterocíclico y su mecanismo de acción es inhibiendo la enzima farnesil pirofosfato sintetasa (FPPS) en la vía del mevalonato (Fig. 3) no formando farnesil y geranilgeranil di fosfato que son incorporados a proteínas reguladoras de la membrana del Osteoclasto (OC), fenómeno denominado PRENILACIÓN, proteínas pequeñas de unión GTP de la familia Ras, Rho, Rab, Ral y Rap. Al inhibir este mecanismo se altera la función, crecimiento, diferenciación y sobrevida del OC.

 

 

La traslocación de Ras del citoplasma a la membrana es dependiente de Farnesilación y su reducción lleva a la apoptosis del OC, en tanto que la traslocación de Rho es dependiente de Geranilación y su reducción inhibe el citoesqueleto.

Recientemente, según los trabajos de Plotkin los BF evitan la apoptosis de osteoblastos y osteocitos mediante apertura de hemicanales intercelulares (gap) de conexina 43 y por activación de quinasas activadas por señales extracelulares, Fig. 4.

Los canales GAP están formados por 6 moléculas de conexinas y éstas actúan como mediadores con efecto antiapoptótico interactuando con la Kinasa Src y la proteína pERKs. La beta arrestina, proteína citosólica actúa como cofactor de la quinasa, integrada a la clatrina, proteína formadora de cesta o bolsillos de membrana, invaginando y estrangulando la membrana citoplasmática. Luego se activa la Kinasa p90 RSK fosforilando la prot. BAD proapoptótica inactivándola y la prot. C/EBP fosforilada se une a procaspasas, inactivándolas inhibiendo de esta forma la apoptosis. Estos mecanismos transcurren a nivel de membranas celulares de osteoblastos y osteocitos como en la Fig. 5

Estudios recientes han demostrado que la proteína beta arrestina es necesaria para que ERKs sea retenida en el citoplasma, siendo indispensable en la inhibición de la apoptosis de osteoblastos y osteocitos por parte de los BF, a través de los mecanismos antes descritos.

 

Fig. 3 - Vía del mevalonato einhibición de FPPS (farnesil pirofosfato sintetasa).

 

El Zolendronato es el más potente de todos los BF, como ya lo mencionamos por ser un aminoBF heterocíclico imidazólico, a la dosis de 4 o 5 mgrs I/V es más efectivo que 90 mgrs I/V de Pamidronato. Al ser administrado directo en vena durante 15 minutos los principales efectos adversos son: 15% fiebre, 5% artromialgias, 7% estado pseudogripales, no modifica el clearance, un solo caso de necrosis maxilar y uno en el grupo placebo reportado en el estudio HORIZON en 7736 mujeres entre 65 a 89 años. Estos efectos adversos persisten las primeras 48 horas y son manejables con Paracetamol.

 

 

Otros efectos producidos por los BF son los oculares: dolor, fotofobia, inflamación, con una frecuencia de 7.9% cada 10 mil prescripciones, por lo que se destaca el examen OFT pre y postratamiento (2).

Están indicados en otras osteopatías y el Zolendronato está siendo administrado en diferentes patologías óseas como:

 

Enfermedad de Paget

La lesión de iniciación en la enfermedad de Paget es un aumento de la resorción ósea. Esto ocurre en asociación con una anormalidad en los osteoclastos encontrados en sitios afectados. Los osteoclastos pagéticos son más numerosos que en el hueso normal y contienen considerablemente más núcleos que los osteoclastos normales, con hasta 100 núcleos por célula notado por algunos investigadores. En respuesta al aumento de la resorción ósea, numerosos osteoblastos son reclutados a sitios pagéticos donde ocurre la nueva formación ósea activa y rápida. En las fases más tempranas de la enfermedad de Paget, el aumento de la resorción ósea osteoclástica domina, un cuadro detectado radiográficamente por una cuña lítica avanzada o la llamada lesión “en capa-dehierba” en un hueso largo. A nivel de biopsia ósea, el osteoclasto estructuralmente anormal es abundante. Después de esto, hay una combinación de resorción aumentada y nueva formación ósea acoplada, producida por los osteoblastos en estos sitios. Durante esta fase, y debido a la naturaleza acelerada del proceso, el nuevo hueso es anormal. Las fibras de colágeno recién depositadas son colocadas al azar, más que en una manera lineal, creando más hueso de tejido primitivo. El modelo de hueso woviano no es específico para la enfermedad de Paget, pero esto realmente refleja una alta tasa de remodelado óseo. Hay un aumento de Fosfatasa alcalina (FA) como expresión de la actividad osteoblástica aumentada. Fig.6

 

 

Puede presentarse en forma monostótica o poliostótica y el síntoma más frecuente es el dolor óseo. 

El diagnóstico se realiza con Rx mostrando la imagen de “lámina de hierba” Fig. 7, asociado a aumento de FA.

 

 

Personalmente he tratado un caso clínico con Zolendronato (ACLASTA) que presentaba una FA de 1294 U/L y con 1 amp. I/V descendió a 119 U/L y 18 meses después, persiste con FA normal. Hay diferentes publicaciones de Enfermedad de Paget tratada con diferentes BF y se ha observado que con el Zolendronato es con el cual persiste mayor tiempo la FA sin elevarse (3), (4), (5), (6).

 

Mieloma múltiple

El mieloma múltiple es una neoplasia sistémica de las células plasmáticas muy tratable pero rara vez curable. Es potencialmente curable cuando se presenta como un plasmacitoma óseo solitario o como un plasmacitoma extramedular. Antes de utilizarse la quimioterapia, el promedio de sobrevida era cerca de 7 meses, pero con la introducción de la quimioterapia, el pronóstico mejoró significativamente, dándose un promedio de sobrevida de 24 a 30 meses y una sobrevida a 10 años del 3%. Las etapas de la enfermedad se clasifican estimando la masa celular del mieloma tumoral en base a la cantidad de proteína monoclonal o de mieloma (proteína M) existente en el suero, la orina o ambos, junto a varios parámetros clínicos tales como las concentraciones de hemoglobina y de calcio en el suero, el número de lesiones osteolíticas, y la presencia o ausencia de insuficiencia renal.

El contacto inicial con el paciente es para establecer el diagnóstico utilizando:

Detección de una proteína M en el suero o la orina.

Detección de más del 10% de células plasmáticas en un examen de médula ósea, menos de ese % corresponde a MGUS.

Detección de lesiones osteolíticas u osteoporosis generalizada en radiografías del esqueleto.

Presencia de plasmacitomas de tejido blando. Criterios mayores y menores (CRITERIOS DEL SOUTHWEST ONCOLOGY GROUP) y Criterios de Kyle que consisten en: se requiere la presencia de cuadro clínico compatible con plasmocitosis > 10% en la médula ósea o plasmocitoma, más uno o varios de los siguientes datos:

• Componente monoclonal en suero: Ig G > 3 g/dl, Ig A > 2g/dl.
• Cadenas ligeras en orina kappa o lambda >1g/24 horas.
• Lesiones osteolíticas.

Estudio de médula ósea es de gran ayuda para el diagnóstico Fig. 8 y la radiología aporta las imágenes características Fig. 9

 

 

 

 

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LA ENFERMEDAD

La enfermedad se caracteriza por:

1) Dolores óseos que pueden presentarse de forma aguda o en forma crónica. Los principales huesos afectados son los que tienen médula ósea activa, es decir productora de elementos sanguíneos tales como los huesos del cráneo, las vértebras, las costillas y las epífisis de los huesos largos.

2) Susceptibilidad a las infecciones debido a que el aumento de las inmunoglobulinas en estos pacientes es a expensas de aquellas que no tienen utilidad en la defensa contra las infecciones o por que éstas son defectuosas.

3) Trastornos neurológicos: que se deben a la compresión medular o de raíces, por infiltración directa de células plasmáticas o por formación de tumores, también conocidos con el nombre de plasmocitomas, también puede producirse por el colapso de una vértebra.

4) Hipercalcemia: se produce por la destrucción del hueso. Los síntomas que produce este cuadro son anorexia, náuseas, vómitos, constipación, poliuria, polidipsia, deshidratación y en algunos casos confusión mental. La hipercalcemia puede ir seguida de depósito de calcio a nivel del riñón, predisponiendo a la insuficiencia renal.

5) Manifestaciones renales: el riñón en el mieloma múltiple se puede afectar a través de varios mecanismos, el primero de ellos, es debido a la eliminación de cadenas livianas a través de la orina, en altas concentraciones, lo que produce un daño a nivel del riñón. Este mecanismo es conocido como proteinuria de Bence Jones, el segundo es el depósito de calcio secundario a la hipercalcemia y en tercer lugar el depósito de amiloide. Todos estos mecanismos tienen como culminación la insuficiencia renal.

6) Hiperviscosidad sanguínea: se debe al gran aumento de las proteínas en el plasma. En general con proteínas totales de 12 a 14 g/dl. Este cuadro puede llevar a la insuficiencia cardíaca congestiva, a trastornos hemorrágicos como epistaxis, hemorragia digestiva, ya que esta gran proteinemia interfiere en la función de los eritrocitos, leucocitos y también de las plaquetas.

7) Anemia: se debe a que la gran proliferación de células plasmáticas a nivel de la médula ósea interfiere en la producción de los otros elementos de la sangre, en este caso de los glóbulos rojos. Otro de los mecanismos de la anemia es la insuficiencia renal donde hay interferencia en la producción de eritropoyetina.

8) Plasmocitomas: son frecuentes, especialmente al principio de la enfermedad. Pueden ser solitarios o múltiples y pueden tener localización intrínseca, es decir en la médula de vértebras, epífisis de los huesos largos o extrínsecos, o sea fuera del hueso, por ejemplo en la laringe, ganglios linfáticos, tracto gastrointestinal.

El tratamiento además de las diferentes opciones de PQT con diferentes protocolos, más recientemente el Bortezomib (VELCADE) siendo el primer inhibidor reversible del proteosama 26S, para aquellos pacientes ya tratados con progresión de la enfermedad. Los BF tienen su indicación en estos pacientes aportando una mejoría de los dolores óseos así como una disminución de la hipercalcemia producida por lesiones líticas.

Otra indicación de los BF y sobre todo el Zolendronato es en la Displasia Fibrosa que es una anomalía del desarrollo esquelético de las células mesenquimatosas formadoras de hueso que se manifiesta como un defecto en la diferenciación y maduración osteoblástica. Virtualmente cualquier hueso en el cuerpo puede ser afectado. No es una enfermedad hereditaria de causa desconocida. En la displasia fibrosa, el hueso medular es reemplazado por tejido fibroso, que aparece radiolúcido en las radiografías, con un clásico aspecto de “vidrio despulido”. Las trabéculas del hueso esponjoso contienen quistes llenos de líquido que están incluidos en forma importante en una matriz fibrosa de colágena, que contribuye al aspecto nebuloso generalizado del hueso.

Se han reconocido los siguientes 4 patrones de la enfermedad : 1) forma monostótica, 2) forma poliostótica, 3) forma craneofacial y 4) querubismo (7).

La Displasia Fibrosa puede estar asociada con endocrinopatías en 2 a 3% de los casos; esto incluye pubertad precoz en niñas, hipertiroidismo, hiperparatiroidismo, acromegalia, diabetes mellitus y síndrome de Cushing. El síndrome de McCune-Albright puede estar asociado con hipertiroidismo y por lo tanto exoftalmos. Esta condición afecta a las mujeres (niñas) que muestran precocidad sexual por la liberación precoz de gonadotropina por el lóbulo anterior de la hipófisis y asociado a displasia fibrosa poliostótica y pigmentación cutánea constituye el síndrome de McCune-Albright.

El uso de Zolendronato ha mostrado una franca disminución del dolor óseo, y en algunos casos mejorar la apariencia radiográfica y llevar a la recarga ósea de las lesiones displásicas del adulto. Donde los niveles de la fosfatasa alcalina sérica y teloléptidos urinarios (NTX) estaban elevados, ha producido una disminución gradual y continua de estos marcadores.

Osteogénesis imperfecta (OI) fue el término difundido por Vrolik en 1849 para designar este síndrome congénito de naturaleza genética y de presentación variable, también es llamada “enfermedad de los huesos quebradizos”. Es una enfermedad hereditaria de los tejidos conectivos que contienen colágena tipo-1. La característica clínica de la OI son osteopenia asociada a fracturas recurrentes y a deformidad esquelética. El sistema de clasificación para OI ideado por Sillence y cols. (8), según características clínicas y el modo aparente de herencia, proporciona un marco de referencia para el pronóstico y posteriores estudios bioquímicos/moleculares.

Recientes estudios observacionales en Montreal utilizando infusiones de Zolendronato, sugieren que los fármacos del grupo de los bifosfonatos pueden ser un tratamiento clínicamente efectivo para niños afectados. El promedio de la incidencia de fracturas radiológicamente confirmadas cayó 1.7 por niño por año junto con aumentos anualizados en la densidad ósea de 42%, tamaño vertebral (34%) y ancho cortical metacarpiano (27%) y una reducción en los índices de resorción ósea (excreción urinaria de NTX,26%) y de formación ósea (actividad de fosfatasa alcalina en suero, 14%).

También es de utilidad en la remisión de osteolisis refractaria en Histiocitosis de Células de Langerhans como lo ha documentado Kamizono, J. J.

 

 

Zolendronato en Oncología: en metástasis óseas

Metástasis óseas de Ca de mama y próstata: los BF actúan como analgésico por bloqueo de la estimulación de nociceptores, por remineralizar y previene hipercalcemias que se producen en las osteolisis.

Los bifosfonatos reducen el riesgo de desarrollar un evento esquelético vs placebo en un 17% (GICOR, 2006)

 

REDUCCIÓN DE EVENTOS ESQUELÉTICOS EN FUNCIÓN DEL BF y LA VÍA DE ADMINISTRACIÓN

  • 4 mgr de Zolendronato iv: 41%
  • 90 mgr de Pamidronato iv: 33%
  • 6 mgr de Ibandronato iv: 18%
  • 50 mgr de Ibandronato oral: 14%
  • 1.600 mgr de Clodronato oral: 16% (Kohno, 2006)

 

Zolendronato es el único BF con eficacia probada en cáncer metastásico de próstata, pulmón, riñón y mama (Estudio RADIAGMO) y es el que mayor porcentaje presenta en reducir eventos esqueléticos comparado con otros BF (41%). Además produce un aumento en SV de hasta 100 días (10). El Zolen- dronato retarda la aparición de nuevas metástasis óseas en Ca de próstata (11) y disminuyó el tiempo a primera metástasis ósea de 488 días en los tratados vs 320 días en el grupo placebo (12). Previene las fracturas osteoporóticas secundarias a Antiandrógenos (orquiectomía química), o a inhibidores LH-RH en pacientes tratados por Ca de próstata. También en las tratadas por Ca de mama con inhibidores de aromatasa.

En otra patología oncológica como lo es el Sarcoma de Ewing, autores como Zhou y Guan han utilizado Zolendronato obteniendo una inhibición en el crecimiento del tumor por inducir la apoptosis a través de mecanismos que implican la osteoprotegerina, por lo que el Zolendronato puede proporcionar un nuevo enfoque terapéutico en pacientes con Sarcoma de Ewing, (Cáncer 2005), solo o en combinación con PQT.

Un efecto secundario de los BF muy temible es la Osteonecrosis mandibular (ONM) que fuera observada por primera vez por Wang (13), como lo vemos en la Fig. 12. Sobre todo se la puede observar en los pacientes oncológicos, inmunodeprimidos y en tratamiento con PQT o RaT.

En el estudio HORIZON con Zolendronato solo se presentó 1 caso en 7736 pacientes igual que placebo. La frecuencia es de 1 caso en más de 10.000 pacientes.

Es de destacar la importancia de cirugía menor odontológica antes de comenzar tratamiento con BF, destacar el examen clínico bucal y odontológico previo al tratamiento. En un grupo de 63 pacientes oncológicos tratados con BF I/V (28 MM, 20 CaM, 3 CBP, 3 CaP, 2 LMC, 1 LNH y 7 OP), se observaron 39 casos de ONM de los cuales 30 con extracción dental reciente y 9 ONM espontánea (15).

Otro estudio que abarcó 4000 pacientes con BF I/V se encontró 32 casos de ONM (0.83%) (16).

Y por último una inhibición duradera de la resorción ósea altera las propiedades biomecánicas del hueso. Hay un retardo en consolidación de fracturas de sitios no habituales: subtrocantéreas como la Fig. 14, se produce un hueso hipocelular y adinámico por supresión excesiva del recambio óseo y apoptosis de osteoclastos. A un año de tratamiento con BF los riesgos de fracturas atípicas son de 0.13%, a 2 años: 0.22% y a 5 años 2.74% (17), por lo que actualmente se pretende que los tratamientos sean entre 3 años y máximo 5 años.

 

Código de Artículo: 5051
Fuente / Referencias Bibliográficas:
  • (1) Plotkin,L. Osteology 6: 16-23, 2010)
  • (2) Fraunfelder FW et al. Adverse ocular drug reactions recently identified by the National Registry of Drug-Induced Ocular Side Effects. Ophthalmology 2004; 111(7): 1275-9
  • (3) Zoledronate is a potent new bisphosphonate presently under development. Preliminary studies have suggested that it may be a potent agent for the treatment of Paget’s disease (level II and level Ib). It is not yet available for routine clinical use.
  • (4) Arden-Cordone, M., Siris, E. S., Lyles, K. W., Knieriem, A., Newton, R. A., Schaffer, V., et al. Antiresorptive effect of a single infusion of microgram quantities of zoledronate in Paget’s disease of bone. Calcif Tissue Int 60:415– 418; 1997.
  • (5) Garnero, P., Gineyts, E., Schaffer, A. V., Seaman, J., and Delmas, P. D. Measurement of urinary excretion of nonisomerized and beta-isomerized forms of type I collagen breakdown products to monitor the effects of the bisphosphonate zoledronate in Paget’s disease. Arthritis Rheum 41:354–360; 1998.
  • (6) Buckler, H., Fraser, W., Hosking, D., Ryan, W., Maricic, M. J., Singer, F., et al. Single infusion of zoledronate in Paget’s disease of bone: A placebocontrolled, dose-ranging study. Bone 24(Suppl.5): 81S–85S; 1999.
  • (7) HORACIO PLOTKIN, FRANK RAUCH, LEONID ZEITLIN, CRAIG MUNNS, ROSE TRAVERS, AND FRANCIS H. GLORIEUX The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 88(10):4569–4575. 
  • (8) Sillence D. Osteogenesis Imperfecta and exapanding panorama of variants. Clin Orthop 1981; 159:11-25. 
  • (9) Kamizono,J. J .of Bone and Min. Res. 17: 11, 2002). 
  • (10) Pierre Major, James Berenson, et al. Effects Of Zoledronic Acid Dose And Infusion Rate On Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, And Renal Function In Patients With Bone Metastases From Prostate Cancer. Journal of Urology May 18, 2008).
  • (11) Sohita Dhillon and Katherine A. Lyseng-Williamson. Zoledronic Acid A Review of its Use in the Management of Bone Metastases of Malignancy. Drugs Abril 2008. 507 – 534).
  • (12) Emilio Jesús Alegre del Rey, Olatz Olariaga. Modelo de informe de evaluación GÉNESISSEFH. Versión nº 3.0. Support Care Cancer Septiembre 2005).
  • (13) Wang J, Goodger NM, Pogrel MA. Osteonecrosis of the jaws associated with cancer chemotherapy. J Oral Maxillofac Surg 2003; 61:1104-7.
  • (14) Migliorati, C.A. J. Clin. Oncol. 21: 4253-54, 2003). 
  • (15) Ruggiero SL, Mehrotra B, Rosenberg TJ, Engroff SL. Osteonecrosis of the jaws associated with the use of bisphosphonates:a review of 63 cases. J Oral Maxillofac Surg 2004; 62:527-34.
  • (16) Hoff AO,Toth B, Altundag K,et al.Osteonecrosis of the jaw in patinents receiving intravenous bisphosphona tetherapy. Pesented at: 27 th Annual Meeting of the American Society for boné and Mineral Research; September 2005; Nashvile, Tenn.
  • (17) JAMA 305: 783-9,2011.

AUTOR/ES DE ESTE ARTÍCULO:

Especialidad: Medicina Clínica
  • Médico Clínico. Lipidología (Curso de Síndrome Metabólico en FEPREVA Bs.As.).
  • Especialista en Oncología Médica. UdelaR
  • Diplomado en Osteología y Metabolismo Mineral. UABC/México