La mayoría de los tumores intracraneales ocurren en mayores de 45 años.

En USA la incidencia es de 6/100.000 individuos. Esto refleja un dramático aumento en la incidencia de tumores primarios encefálicos, en particular en los pacientes añosos en las últimas décadas.

En Uruguay, acorde a los registros de la Comisión Honoraria de Lucha Contra el Cáncer, la incidencia es de 5,68 casos para hombres y 4,25 para las mujeres.

El amplio espectro observado de tumores intracraneanos primarios, resulta en parte de la gran diversidad fenotípica de las células que constituyen el SNC, cada una de las cuales puede dar lugar a un tipo específico de tumor (cuadro I).

Los más frecuentes son aquellos derivados de los precursores gliales (astrocitos, glioepitelio ependimario y oligodendrocitos), que constituyen 50-70% de los tumores primarios del SNC, predominando a nivel supratentorial y que abordaremos en este articulo.

Los gliomas son considerados tumores raros, con una incidencia anual de 4.9 por 100.000.

Solo 1% de los gliomas se observa en un contexto hereditario, desconociéndose los factores de riesgo para el desarrollo de los mismos, salvo la exposición a las radiaciones ionizantes.

En USA, 36% de los tumores del sistema nervioso central (SNC), son clasificados como gliomas, mientras que 81 % de todos los tumores cerebrales y del SNC, son clasificados como gliomas.

En el niño de 0 a 14 años, 56 % son clasificados como gliomas, representando los tumores cerebrales malignos el 76 %.

La incidencia de los gliomas disminuye con la edad, a excepción del glioblastoma que se presenta en general a partir de los 45 años y aumenta con la edad, representando más del 50 % de los gliomas.

El glioblastoma-glioma grado 4, es el tumor cerebral de peor pronóstico. Hasta hace pocos años la sobrevida a 5 años era menor al 3 %, pero esto ha cambiado a partir de tratamientos más modernos de radioterapia (RT) y quimioterapia con temozolomida, que abordaremos más adelante.

Los gliomas de bajo grado, en general se presentan en pacientes menores de 40 años.

 

 

Los tumores primarios espinales, tienen una incidencia de aproximadamente 15% de la de los cerebrales. Los gliomas constituyen el 23% de los tumores espinales y la mayoría corresponde a ependimomas.

En cuanto al pronóstico, la mediana de sobrevida del glioblastoma es de 9 a 12 meses, la del astrocitoma anaplásico de 2 años, el oligodendroglioma agresivo de 3 a 5 años, mientras que los gliomas de bajo grado suelen tener una larga sobrevida, de 10 a 15 años, con mayor sobrevida para el oligodendroglioma, comparado al astrocitoma.

Los principales factores con valor pronóstico son: la edad, el estado neurológico, la topografía tumoral que condiciona su resecabilidad y el grado de diferenciación histológica.

Avances más recientes en el conocimiento de diferentes marcadores moleculares, así como el análisis del atlas genético para el glioblastoma, ha permitido identificar diferentes marcadores con valor pronóstico y terapéuticos.

 

ANATOMÍA PATOLÓGICA

Actualmente se encuentra vigente la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) del año 2007.

Dentro de ésta resulta fundamental la distinción entre tumores de bajo grado (II) y los anaplásicos (III – IV).

El astrocitoma pilocítico del niño (grado I de la OMS) de comportamiento indolente, curable con cirugía exclusiva, es poco frecuente en el adulto.

Los gliomas de bajo grado o II en el adulto son, el astrocitoma, oligodendroglioma, oligoastrocitoma o glioma mixto y el ependimoma.

Los gliomas agresivos o malignos pueden ser el astrocitoma anaplásico o glioma grado III, el oligodendroglioma anaplásico o grado III, el ependimoma anaplásico o grado III y el glioblastoma o glioma grado IV, el más agresivo de todos, que puede ser un tumor de novo o la transformación de otros gliomas de menor grado.

 

PRESENTACIÓN CLÍNICA

A diferencia de los tumores malignos originados en el resto del organismo, los tumores primarios del SNC tienen una evolución loco-regional, no produciéndose diseminación a distancia. Constituyen excepciones los tumores PNET y especialmente el meduloblastoma, tumores del niño y el adolescente localizados en fosa posterior que, además de su tendencia a extenderse a través del LCR, pueden dar metástasis a otros parénquimas.

Los síntomas producidos por tumores a nivel del SNC pueden clasificarse en difusos y focales, que pueden tener valor localizador (Cuadro II).

 Existen síntomas y signos que deben hacer sospechar la posibilidad de un tumor primario encefálico, como la aparición de una epilepsia tardía, cuadros focales y/o trastornos del carácter progresivos.

Mientras las metástasis encefálicas suelen producir síntomas de hipertensión endocraneana (HEC) de rápida progresión, la sintomatología en tumores primarios puede ser más indolente, en especial aquellos de menor grado, donde los síntomas se pueden ir agregando en meses e incluso años y muchas veces pueden diagnosticarse en pacientes asintomáticos en estudios imagenológicos realizados por accidentes, entre otras causas.

 

DIAGNÓSTICO

Introducida en la década de los 80’, la tomografía computada (TC) de cráneo resultó fundamental en la valoración de pacientes en los que se plantea, clínicamente, la presencia de un proceso expansivo intracraneano, siendo superada por la resonancia magnética (RM), que actualmente resulta el mejor procedimiento imagenológico para el estudio de los gliomas.

Si bien el diagnóstico definitivo es anátomo-patológico, existen características imagenológicas que permiten diferenciar tumores primarios de metástasis. Ambos pueden tener componentes quísticos y sólidos con captación inhomogénea del contraste.

Los tumores primarios del SNC de bajo grado suelen no captar medio de contraste, aunque menos del 15% pueden captar, mientras los anaplásicos suelen captar contraste en forma inhomogénea o presentar un componente quístico con un sector sólido que es el que capta contraste.

Las metástasis suelen ser múltiples, captar contraste en su periferia si son quísticos y generan gran edema perilesional, desproporcionado en comparación con el volumen tumoral. Los tumores primarios suelen ser únicos, de bordes irregulares y mal definidos produciendo escaso edema perilesional.

La RM constituye el método diagnóstico estándar para el diagnóstico y seguimiento de los pacientes con tumores del SNC así como es de utilidad para la planificación del tratamiento.

La misma debe incluir secuencias en T1 con y sin gadolinio, T2 y FLAIR.

Mientras los gliomas de bajo no suelen captar contraste, el glioblastoma suele observarse como una masa iso-hipointensa luego de la administración de gadolinio en T1, captándolo en forma irregular con patrón anular; mientras que se muestran hiperintensas en las secuencias ponderadas en T2 y FLAIR.

Imágenes características de glioblastoma constituyen: tumores de bordes mal definidos con necrosis y captación inhomogénea del medio de contraste, siendo frecuente también el componente quístico y el escaso edema peritumoral.

La RME (resonancia magnética espectroscópica) constituye una técnica prometedora, la cual mediante el registro del metabolismo del tejido encefálico permite diferenciar tejido tumoral del normal. Dicho registro se obtiene observando la distribución del N-acetil aspartato y de creatina (altos en el tejido normal y baja en las células tumorales), así como la distribución de la colina y el lactato (altos en las células tumorales). Con la RME, la extensión del tejido neoplásico puede ser visualizado y al mismo tiempo su tasa metabólica cuantificada, por consiguiente, puede ser potencialmente útil en el seguimiento de la respuesta terapéutica y la detección temprana de la recidiva.

Los estudios de perfusión y de difusión de la RM, permiten valorar otros aspectos de los gliomas, en especial en la recidiva y en gliomas recidivados tratados con terapia antiangiogénica.

El PET-CT con metionina está en plena evaluación para el estudio de los gliomas, tanto de bajo como alto grado, en especial ante dudas de la RM. Podría asimismo colaborar en la planificación de la RT en un futuro.

 

 

TRATAMIENTO

Los recursos terapéuticos con que contamos en el manejo de los gliomas, son la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia.

Más recientemente y en especial en los gliomas agresivos ha cobrado interés el uso de las terapias dirigidas, como los antiangiogénicos y los inhibidores de los factores de crecimiento.

Tratamiento Sintomático Anticomiciales

Un número significativo de pacientes con gliomas desarrollan convulsiones, especialmente si el tumor está localizado cerca de la corteza y en el lóbulo temporal, frontal o parietal. La administración de anticomiciales en pacientes con tumores cerebrales sin embargo se ve complicada por una serie de factores: los efectos secundarios típicos de los anticonvulsivos, incluyendo reacciones dermatológicas (algunas graves como el síndrome de Steven-Johnson en pacientes sometidos a RT encefálica), la mielosupresión y la alteración cognitiva. Alteraciones en la función hepática son frecuentes, pero por lo general sin relevancia clínica.

Más importante aún es la inducción enzimática de algunos fármacos anticomiciales que estimulan la citocromo P450, pudiendo aumentar el metabolismo de algunos agentes quimioterápicos, como el irinotecan y las nitrosureas, entre otros agentes.

Por el contrario, muchos agentes quimioterápicos pueden alterar el metabolismo de los anticomiciales. Teniendo en cuenta estos posibles efectos secundarios la administración de éstos debe reservarse para pacientes que hayan tenido una crisis convulsiva.

No hay evidencia de que la administración profiláctica de medicamentos anticonvulsivos pueda prevenir el desarrollo de una primera convulsión en pacientes con tumores cerebrales.

En los pacientes que inician la profilaxis debido a la neurocirugía se debe disminuir gradualmente la dosis de los mismos e interrumpirlos después de la primera semana del postoperatorio.

 

 

Corticoesteroides

El uso de corticosteroides es utilizado para controlar los síntomas relacionados con el edema peritumoral y en consecuencia el aumento de la presión intracraneana. Pueden coadyuvar en el manejo analgésico y disminuir la incidencia de náuseas y vómitos mejorando así la calidad de vida de los pacientes con tumores cerebrales.

Cirugía

La cirugía puede indicarse con criterio radical de exéresis tumoral, con criterio diagnóstico, para obtener material para el estudio anátomo-patológico o con criterio paliativo, para disminuir la hipertensión endocraneana ocasionada por el tumor.

La indicación y radicalidad de la cirugía depende de la topografía y tamaño del tumor, del estado neurológico preoperatorio y de la presunción de retroceso de la sintomatología luego del tratamiento. Resulta fundamental la aproximación clínico-imagenológica al tipo tumoral y su agresividad.

La cirugía puede realizarse mediante un abordaje directo, o asistida por técnicas que permiten la mejor localización de tumores pequeños o ubicados en áreas de difícil acceso (ecografía, endoscopía, estereotaxia).

La biopsia estereotáxica permite el diagnóstico patológico de tumores cuya resección ocasionaría importantes secuelas neurológicas.

La cirugía constituye el tratamiento único, siempre que sea completa, de los gliomas de bajo grado y sus recaídas resecables.

La resección del glioblastoma nunca es completa dado el carácter infiltrante de estos tumores, pero suele ser fundamental en el tratamiento de la HEC generada por los mismos.

Los pacientes portadores de tumores gliales de bajo grado que fueron inicialmente resecados suelen tener recaídas locales que requieren nuevas cirugías, especialmente por crecimiento de áreas quísticas que pueden ser muy sintomáticas.

Radioterapia

En el tratamiento radiante existe una relación directa entre la dosis y la respuesta obtenida por lo que la técnica de tratamiento y la ubicación del blanco tumoral, así como el planeamiento, el tipo de fraccionamiento, la dosis final y la reproducibilidad de los campos de irradiación son los elementos más importantes para el control de la enfermedad.

En los astrocitomas y oligodendrogliomas de alto grado, la radioterapia local luego de la cirugía disminuye la recidiva y prolonga la sobrevida, administrándose dosis de 60 Gy por radioterapia externa a través de un acelerador lineal.

El campo de tratamiento debe incluir el volumen definido por la captación del contraste en la TAC, más 2cm por fuera del edema tumoral.

En los gliomas de bajo grado, la radioterapia adyuvante prolonga la sobrevida libre de progresión, pero sin impacto en la sobrevida global.

En gliomas de bajo grado, resecados en forma completa, en pacientes menores de 40 años se trata de evitar el tratamiento con radioterapia en las etapas iniciales de la enfermedad, dado que son pacientes con larga expectativa de sobrevida, por lo cual se trata de demorar los efectos adversos de la misma, aun con equipos más modernos, recomendándose sólo en caso de persistencia tumoral o recidiva.

Dosis mayores de 54 Gy no han mostrado beneficio en la sobrevida de los gliomas de bajo grado.

En el tratamiento radiante de los tumores ependimarios se discute la indicación de radioterapia cráneo-espinal, dada la posibilidad de diseminación a través del líquido céfalo-raquídeo (LCR). Esta indicación podría condicionarse a la presencia de células neoplásicas en LCR o compromiso intraventricular. Cuando se administra radioterapia cráneo espinal la dosis en el lecho tumoral alcanza 55-60Gy y hasta 36 Gy a nivel espinal.

En los gliomas agresivos, la radioterapia es el tratamiento estándar luego de la cirugía, ya sea como tratamiento único o en combinación con quimioterapia.

La radiocirugía no forma parte del tratamiento estándar de los gliomas, aunque en casos seleccionados puede estar indicada, debiendo analizarse su indicación de manera personalizada.

Quimioterapia

La quimioterapia tiene un rol importante en el tratamiento de los gliomas, siendo fundamental la penetración de la barrera hematoencefálica (BHE) por los citostáticos.

Las nitrosureas constituyen las más conocidas desde hace muchos años, a partir del desarrollo de la carmustina (BCNU) hace más de 30 años, teniendo aún vigencia como tratamiento de segunda línea, destacándose además la lomustina, siendo superadas más recientemente por la temozolomida, un agente alquilante de última generación con muy buena penetración de la BHE y buen perfil de toxicidad, de uso por vía oral.

Otros citostáticos útiles son las sales de platino, en especial el carboplatino, etopósido y CPT11 en combinación con bevacizumab.

Hasta recientemente ha sido discutido el beneficio de la poliquimioterapia, comparada a la monoquimioterapia.

Sin embargo la combinación procarbazina-lomustina- vincristina (PCV), ha sido el tratamiento de elección para los gliomas anaplásicos, en especial el oligodendroglioma (ODG), pero con importante mielotoxidad y neurotoxicidad, por lo cual ha sido sustituida en muchos centros por la temozolomida desde su advenimiento, por la mejor tolerancia y buenos resultados terapéuticos.

El ODG es un tumor quimiosensible, en especial aquellos que presentan la deleción del cromosoma 1p aislado o la asociación con la deleción del 19q.

En el glioblastoma, el esquema de Stupp y colaboradores es el tratamiento estándar, habiendo cambiado la evolución de los mismos con una sobrevida global de 10 % a 5 años, en aquellos pacientes que reciben la asociación de radioterapia y quimioterapia con temozolomida.

Dicho tratamiento consiste en la asociación de radioterapia hasta 60 Gy y tratamiento concurrente con temozolomida diario durante todo el tiempo que dura la misma y al mes de finalizada la radioterapia, se continúa con temozolomida adyuvante en ciclos 5/28 días, hasta completar 6 meses.

Los pacientes en tratamiento con radioterapia-temozolomida, deben recibir tratamiento profiláctico con trimetoprim-sulfametozaxol contra Neumocistis Jirovecii, dada la linfopenia que ocasiona sobre todo el tratamiento concurrente.

Basados en estos resultados, muchos centros utilizan el mismo esquema para los gliomas grado III (anaplásicos).

En los gliomas grado III, tratados con radioterapia y quimioterapia tipo PCV adyuvante o neoadyuvante a la radioterapia, la misma prolonga la sobrevida li- bre de progresión, pero sin impacto en la sobrevida global, aunque sí con mayor toxicidad.

Sin embargo, dos grandes estudios con el esquema PCV adyuvante o neoadyuvante a la radioterapia, luego de la cirugía en los oligodendrogliomas agresivos, que previamente habían mostrado una prolongación de la sobrevida libre de progresión, pero sin impacto en la sobrevida global, actualmente con un seguimiento más largo, ambos mostraron un aumento en la sobrevida, en aquellos pacientes que presentaban una deleción cromosómica 1p/19q, por lo cual los oligodendrogliomas agresivos deberían ser tratados con cirugía, seguida de RT y QT.

En pacientes que recaen, con tumores irresecables y que ya recibieron radioterapia, generalmente la quimioterapia es el único tratamiento disponible, logrando una prolongación del intervalo libre de síntomas y mejorando la calidad de vida.

Otros citostáticos o combinaciones útiles en el manejo de estos tumores, son las sales de platino (cisplatino, carboplatino), etopósido, tenipósido, e irinotecan.

Tratamiento de la recidiva Gliomas de bajo grado

De ser posible la cirugía, debe recomendarse, actuando como tratamiento y permitiendo obtener material para nuevo estudio anátomo-patológico, dado que estos tumores pueden tener una transformación hasta en 70 % de los casos.

La radioterapia forma parte del tratamiento cuando no se empleó en el primer empuje evolutivo, pudiendo ser discutida la reirradiación con técnicas habituales u otras como la radiocirugía.

La quimioterapia tiene un papel fundamental en aquellos pacientes que no son pasibles de otras posibilidades terapéuticas, siendo la temozolomida el citostático más empleado en la actualidad, especialmente en los oligodendrogliomas que presentan la deleción de los cromosomas 1p19q.

Gliomas agresivos

También aquí la cirugía está indicada de ser posible, permitiendo el alivio sintomático, así como la confirmación patológica, tanto en los gliomas anaplásicos, como en el glioblastoma.

Puede ser considerada nuevamente la radioterapia, con mayor fuerza a la empleada para los gliomas de bajo grado, dado que las eventuales secuelas a largo plazo, pasan a un segundo plano.

La quimioterapia en la mayoría de los casos constituye el único tratamiento oncoespecífico, recomendándose la temozolomida, en caso que no hubiera sido empleada previamente o aún la reintroducción, ya sea en modalidad estándar de administración o con el concepto de densidad de dosis, sola o en asociación.

Varios estudios clínicos de fase II emplearon bevacizumab, un antiangiogénico solo o en combinación con irinotecan en gliomas de alto grado recurrente, en especial glioblastoma mostrando tasas de respuestas entre 30 y 60 %, superando los resultados de los alquilantes en torno al 20 %.

El bevacizumab fue aprobado por la FDA como tratamiento de segunda línea para el glioblastoma que progresa a la temozolomida, como monodroga o en combinación con quimioterapia.

De todas maneras no existe un tratamiento estándar para el glioblastoma recurrente, pudiendo emplearse bevacizumab +- quimioterapia, nitrosureas o incluso de estar disponible entrar en un estudio clínico investigacional.

Valoración de la respuesta y seudoprogresión en el glioblastoma

En 1990 Macdonald y colaboradores definieron los criterios de respuesta al tratamiento con citotóxicos para los gliomas basándose en el tamaño del área de realce tumoral evidenciado por TC o más recientemente mediante RM en conjunto con la respuesta clínica. Con el advenimiento de nuevos tratamientos en especial con el empleo de las terapias dirigidas, el uso de estos criterios es limitado para valorar la respuesta al tratamiento. Esta limitación se debe principalmente a la existencia de imágenes de pseudoprogresión y pseudorrespuesta.

La pseudoprogresión luego del tratamiento con RT/TMZ se define como un incremento de la captación de contraste no atribuible a progresión tumoral y puede acompañarse de un aumento de la sintomatología clínica. Este hecho ocurre en un 20 a 30 % de los pacientes y parece ser más frecuente en los pacientes con la metilación del promotor MGMT.

Existen nuevos criterios para determinar la progresión tumoral luego de finalizado el tratamiento con RT/TMZ según el tiempo transcurrido desde la finalización del mismo.

Si el mismo finalizó hace menos de 12 semanas se considera que existe progresión tumoral cuando: existe evidencia imagenológica de captación de contraste fuera del área irradiada o existe confirmación anatomopatológica de la misma. El deterioro clínico solo, en ausencia de progresión imagenológica o confirmación histológica de la progresión, no será suficiente para definir la progresión en las primeras 12 semanas tras la finalización de RT / TMZ.

Luego de las 12 semanas se considera progresión cuando: existe evidencia imagenológica de captación de contraste fuera del área irradiada o aumento del 25 % del tamaño tumoral comparado con la primera evaluación post RT/TMZ bajo tratamiento corticoideo y /o deterioro clínico sin otra causa evidente.

La pseudorrespuesta, definida por RM como una disminución de la captación del contraste por el tumor sin una clara disminución del tamaño tumoral, es frecuente luego del empleo de la terapia antiangiogénica, lo que se explica por la rápida reconstitución de la permeabilidad vascular y BHE.