Lipoproteína a: Lp(a) factor de riesgo vascular emergente.

Lipoproteína a: Lp(a) factor de riesgo vascular emergente.

Lipoproteína a
Publicado: Abril 2013

Desde los estudios de Framingham se han identificado a la edad, el sexo, el tabaquismo, la diabetes, la hipertensión y los niveles elevados de colesterol, de LDL así como el bajo nivel de HDL por debajo de 40 mgrs/dl (hipoalfalipoproteinemia) como los factores de riesgo más importantes para el desarrollo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica y descritos como FR clásicos, tanto modificables como los no modificables. Más recientemente se han descrito nuevos FR vascular a los que se denominan “emergentes” o no tradicionales que los podríamos resumir como en el cuadro 1.

Teniendo en cuenta la inflamación, mecanismos tales como la hiperhomocisteinemia, LDL oxidadas, radicales libres, aumento de PCR, entre otros, llevan a estímulos proinflamatorios finalizando con la disfunción endotelial. Las células de la pared vascular liberan citoquinas (interleuquinas) de las que ya hay 33 identificadas, que estimulan la síntesis de proteínas reactantes de fase aguda como PCR, fibrinógeno, amiloide sérico A y se liberan moléculas de adhesión intercelular (ICAM) y moléculas de adhesión vascular (VCAM). Todo este mecanismo acelera el proceso inflamatorio común al síndrome metabólico, a la diabetes y a la aterosclerosis. Cuadro 2.

Ya en 1856 Virchow había planteado el proceso inflamatorio como iniciador de la patología aterosclerótica. Por lo tanto, las diferentes citoquinas podrían ser nuevos marcadores biológicos y de aplicación futura en patología vascular, como la IL-18 que acelera la aterogénesis así como la inestabilidad de la placa. Los niveles bajos de IL-10 también son marcadores de inestabilidad de la placa ateromatosa. Las moléculas de adhesión antes descritas corresponderían a los parámetros bioquímicos de disfunción endotelial así como además la trombomodulina y el Factor de Von Willebrand. Dentro de los funcionales estaría la respuesta de los vasos para dilatarse frente a estímulos, indicando la capacidad de liberación de óxido nítrico, capacidad ésta, alterada en el síndrome metabólico y en diabéticos por causa de la hiperinsulinemia llevando a un déficit de expresión de la óxido nítrico sintasa.

Dentro de estos nuevos FR contamos con la presencia de la Lipoproteina (a) (Lp(a) descubierta por Kare Berg en 1963 (1), Fig. 1.

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Fig. 1. Dr. Berg. Hoy se conoce bien su estructura molecular, el lugar de su síntesis, su determinación genética. Su uso en clínica aún no constituye una práctica generalizada a pesar de poseer un importante valor predictivo en la cardiopatía coronaria de aparición temprana y estar vinculada también en los fenómenos trombogénicos (efecto aterotrombótico).

 

Es una lipoproteína diferente a las clásicas conocidas, por estar constituida por una asociación entre una partícula de LDL y una proteína denominada Apo (a) a través de una unión por un puente disulfuro entre la Apo (a) y la APO B 100 de la LDL (2). Esta Apo (a) es una glucoproteína rica en ácido neuramínico.

Un tercio está formado por proteínas, otro tercio por lípidos y el resto por derivados hidrocarbonados. La fracción proteica o Apo (a) es de peso molecular variable entre 400 a 800 kDa y formada por un número variable de aminoácidos (aa) entre 3600 a 7200 terminando en un dominio serin-proteasa que constituye la parte homóloga al plasminógeno. El resto de la cadena de aa se organiza en unidades de 78 aa denominándose cada una kringles, Fig. 2.

 

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Cuadro 2: Cascada inflamatoria llevando a Disfunción
Endotelial (Tomado del postgrado de Síndrome Metabólico
de FEPREVA/Bs. As., Dr. Alfredo Wasserman).

 

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Fig.2. Estructura de la lipoproteína (a), en el centro núcleo de lípidos, rodeado por la Apo B-100 y todo envuelto por la Apo (a) extendida en el medio acuoso (Tomado de Utermann G. The misteries oflipoprotein (a). Science 1989; 246:904-10).

 

Estos kringles, el 4 y 5 comparten una homología de un 61% al 75% del plasminógeno, pero la sustitución del aa serina por arginina en su sitio de activación impide ser escindida por los activadores del plasminógeno (t-PA) y convertirse en una molécula semejante a la plasmina Fig.3.

 

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Fig. 3. Homología estructural entre el plasminógeno y la lipoproteína (a): el plaminógeno está constituido por 5 módulos (kringles 1, 2, 3, 4 y 5) --- bucles de aa estabilizados por puentes disulfuros internos. La Apo (a) comparte múltiples copias del kringle 4 y una del kringle 5 como lo vemos en la Fig. 2. (Tomado de Grinstead GF. Lipoprotein (a). Review and update. The fatof life 1990;4(7):2-8).

 

lipo6.JPGEl tercio lipídico de la Lp(a) está formado sobre todo por esteres de colesterol y en el post prandial abundan los TG y el contenido hidrocarbonado, un 28% de su peso, constituye una molécula altamente glucosilada y con restos de ácido N acetil neuramínico. Su diámetro es algo mayor a la LDL, mide entre 26 a 30 nm y con una densidad de 1,040 a 1,130 grs/ml.

La Apo(a) está codificada por un gen que se lo localiza en el brazo corto del cromosoma 6, región q 22-27, muy próximo al gen del plasminógeno. La Lp(a) es una partícula muy heterogénica, su peso varía entre 400 y 800 kDa y es debido al elevado polimorfismo genético, múltiples alelos codifican Apo(a), presentándose bajo numerosas isoformas las que se han denominado F, B, S1, S2, S3 y S4, en función de su movilidad según su tamaño (3). La F es la que migra más rápido y las S son las más lentas por lo tanto de mayor tamaño. Hay una relación inversa entre el tamaño de las isoformas de la Apo(a) y el efecto antifibrinolítico de la Lp(a), las isoformas más pequeñas tendrían una afinidad más elevada por la fibrina por lo que su efecto antifibrinolítico más pronunciado. Esta heterogeneidad funcional está ligada al polimorfismo estructural de Apo(a), siendo codificada por 34 alelos diferentes. Es sintetizada en el hígado pero también en otros órganos como testículo, cerebro (4). La síntesis de la Apo(a) y su secreción se hace en forma independiente de la APO B 100 y la unión entre ambas moléculas a través del puente covalente disulfuro se realiza en el hepatocito (5).

Las concentraciones plasmáticas de la Lp(a) está determinada por factores genéticos (6), presentando valores variables en relación a su polimorfismo genético y a su tamaño, va desde indetectable hasta valores de 200 mgrs, habitualmente se considera que un valor por encima de 30 mgrs/dl sería un factor de riesgo vascular vinculado al desarrollo de aterosclerosis prematura. En aquellas personas en que no se detecta Lp(a) se habla de fenotipo O o alelo nulo. Según Uterman G, Duba C y Menzel HJ (1988) los fenotipos B, S1 y S2 tienen concentraciones más elevadas de Lp(a) que las S3 y S4 que son bajas.

 

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En estudios poblacionales realizados en España por Herrera, Álvarez y Lasunción publicados en 1993, el 75% de las personas tenían valores inferiores a 30 mgrs/dl. Hay una vinculación entre las diferentes poblaciones y su nivel, los caucásicos, chinos y japoneses tienen valores más bajos y es debido a que es poco frecuente en estas razas la presencia de la isoforma B y es frecuente que tengan la isoforma S4; los hispanos tienen valores más elevados y la raza negra mayor aún. Autores como Pellicer E, Llopart JA, Gómez- Gerique y Serrat J han publicado un estudio en este sentido en el año 1990 Fig. 4 donde se aprecian los diferentes niveles de Lp(a) en la población china de Singapur (A), en la caucásica (B), en indios (C) y sudaneses (D).

Poco se sabe de su catabolismo, podría ser por la vía del receptor de las LDL, pero su afinidad por estos R es nula, otra vía posible es la internalización por los macrófagos de la pared arterial cuando la Lp(a) está oxidada y una última es el desdoblamiento y ruptura del puente covalente que es fácilmente desplazable por agentes reductores dando Apo(a) y LDL.

Su acción biológica aún no es clara, los reconocidos autores Brown y Goldstein proponen una función de emergencia en el transporte de colesterol a los fibroblastos de la pared arterial para permitir una proliferación reparadora, pero su aumento por encima de 30 mgrs estaría vinculado a la aterogénesis y trombogénesis.

lipo9.JPGFisiopatológicamente es aterogénica y trombogénica, por su similitud estructural al plasminógeno tiene una capacidad de unión al receptor de éste impidiendo su acción inhibiendo la fibrinólisis, Fig. 5, además altera la función endotelial por unirse a la tetranectina y altera la agregación plaquetaria por mediación de la integrina. También se fagocitan Lp(a) oxidadas por parte de los macrófagos de la pared transformándolos en células espumosas con liberación de citoquinas que llevan a la proliferación de las células musculares lisas y al desarrollo de la cascada inflamatoria. A través de esta fagocitosis se depositan LDL, colesterol, TG favoreciendo el desarrollo de la placa ateromatosa y la formación de trombos (efectos protrombótico/antifibrinolítico). Otra vía por la que la Lp(a) favorece la aterogénesis es la interacción con los glucosaminoglucanos de la pared arterial así como con los iones de Ca, estudiados por Dahlen y Berg en 1978, formándose complejos con los proteoglicanos contribuyendo a la formación del ateroma, por unión de la Apo(a) a la matriz extracelular y a través de la APo B aportando esteres de colesterol y LDL. Además de unirse a los proteoglucanos se une a la fibrina y a las defensinas que es una familia de péptidos de 29 a 35 aa que son liberados por los neutrófilos en la etapa inflamatoria. También promueve la adhesión de monocitos y su migración transendotelial por interacción con la proteína MACc1 (molécula de adhesión celular) tipo integrina beta 2 y se une además a los fosfolípidos oxidados proinflamatorios.

Podríamos resumir algunos de los mecanismos de acción de la Lp(a) en la Fig. 6 como inhibición de la fibrinólisis, defecto en la activación del TGF beta por ausencia de plasmina llevando a la migración y proliferación de las células musculares lisas de la pared arterial, estimulación de la producción del inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-I) el cual aumenta y disminuye el t-PA, formación de células espumosas por oxidación del núcleo lipídico captado por receptores scavenger de macrófagos. La Lp(a) intacta se la encuentra tanto en la fibrina de la matriz extracelular como dentro de las células espumosas de las lesiones ateromatosas de la pared arterial.

 

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Fig. 6. Diferentes mecanismos de acción de la Lp(a) (Tomado de Nasiff, A. Rev. Cubana de Hematol. Inmunol., 1997, 13: 6-18).

 

Ya en 1971 autores como Dahlen GH y Ericson CA describieron la asociación de angor y la presencia de la banda prebeta en el lipidograma (7), esta migración prebeta característica de la Lp(a) se debe a la gran cantidad de acido siálico que posee la Apo (a) determinando un aumento en la carga negativa de la misma.

lipo10.JPGMuchas publicaciones han vinculado la asociación entre valores elevados de Lp(a), más de 30 mgrs y la cardiopatía coronaria de presentación temprana (8), (9) así como con la severidad de las lesiones angiográficas (10), (11), podría ser uno de los mejores predictores de dicha patología, por lo que se le ha dado el valor de FR independiente, una vez corregidos los FR modificables. Los valores elevados de Lp(a) y su vinculación con coronariopatía dependería de los valores elevados coexistentes de LDL por encima de 100 mgrs/dl, hay una correlación entre ambas. Dos metaanálisis han demostrado que la concentración de Lp(a), así como varias isoformas de Apo (a) están asociadas con riesgo CV aumentado, por lo que la Sociedad Europea de Arteriosclerosis (EAS) ha recomendado la detección de Lp(a) en pacientes jóvenes con FR CV o antecedentes de cardiopatía isquémica temprana antes de los 45 años y con hipercolesterolemia familiar.

Nosotros hemos determinado en un pequeño grupo de pacientes con FR CV, un total de 20 pacientes, todos hipertensos, diabéticos, fumadores y con sobrepeso, su nivel de Lp(a), en el Laboratorio de la Dra: Mabel Villamil y Dr. Romero Galván E., en el año 1990. Fue la primera determinación realizada en el interior del país. La mayoría de sexo masculino, edades entre 42 a 55 años y el valor más alto hallado fue de 148 mgrs/dl, seguido de 128 mgrs, 105 mgrs, 82, 78, solamente 3 pacientes presentaron valores por debajo de 30 mgrs. Destaco que los pacientes de valores elevados como el de 148 mgrs tenía 46 años y a pesar de estar medicado para su HtA , para su dislipemia con fibratos y con antiagregantes plaquetarios en 1990, fallece en 2002 por un IAM masivo, también fallecen los 5 pacientes que tenían valores elevados de Lp(a), aún viven los que presentaron valores más bajos.

La Lp(a) elevada no tiene un tratamiento específico, aún hoy no contamos con moléculas para su descenso, las estatinas no surten efecto a pesar de tener la Lp(a) un núcleo rico en LDL, ésta no se une a su receptor, de ahí su ineficacia. Los fibratos tampoco tienen efecto a pesar de haber algunos estudios con el Etofibrato que podría tener un escaso efecto, en 10 pacientes bajó unos 17,6% tratados durante 4 meses con 500 mgrs por día (12).

El tratamiento con Niacina (ácido nicotínico) reduce los niveles de Lp(a) hasta un 30% a 40%, además reduce la LDL, el col., los TG y produce un cierto aumento de HDL. Un metaanálisis que incluyó 11 estudios con 2682 pacientes vs 3934 en el grupo control, se comprobó que 1 a 3 grs/día de Niacina se redujeron los eventos CV en un 25%. La Niacina es segura y beneficiosa en aquellos pacientes con altos niveles de Lp(a) y que presentan los demás FR, el principal efecto indeseable es el rush cutáneo por las altas dosis manejadas. Este efecto ha sido controlado con la asociación del Laropiprant 20 mgrs, un bloqueador de los receptores de prostaglandina D2 (R-PgD2), responsable de dicha sintomatología. El ácido nicotínico inhibe la liberación de ácidos grasos libres del tejido adiposo por lo que disminuye las LDL, el col., Apo B, TG y Lp(a); inhibe además la lipogénesis de novo y la esterificación de Ac. grasos a TG en el hígado. La dosis recomendada es de 2000 mgrs/día con 40 de Laropiprant (TREDAPTIVE de MSD).

Es evidente que bajar la Lp(a) es muy beneficioso, en EAS/Milán 2012 han presentado trabajos en este sentido y evaluación de 32 pacientes con coronariopatía angiográfica y ultrasonido intravascular donde observaron una disminución del volumen del ateroma hasta en un 7.2 mm3 con disminución del 60% en la Lp(a) (13), (14).

Un tratamiento prometedor de futuro es con los oligonucleótidos antisentido como el Mipomersen (KYNAMRO) que inhibe la síntesis de la apolipoproteína B-100 por acción a nivel del RNA mensajero, indicado en la Hipercolesterolemia familiar (HF), administrado por vía subcutánea a 200 mgrs por semana, por ser resistentes a las nucleasas se lo administra semanal. El estudio RADICHOL II con 124 pacientes con HF y coronariopatía y el RADICHOL I con 51 pacientes, obteniéndose importantes descensos de LDL más de 100 mgrs. (26%), de la Apo B 100 (31%), de la Lp(a) (14%) y de los TG (14% a 18%) (15). Está aprobado por la FDA (ene/2013) para el tratamiento de la HF homocigota y heterocigota siendo una alternativa terapéutica muy prometedora para estos pacientes.

 

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Un tratamiento prometedor de futuro es con los oligonucleótidos antisentido como el Mipomersen (KYNAMRO) que inhibe la síntesis de la apolipoproteína B-100 por acción a nivel del RNA mensajero, indicado en la Hipercolesterolemia familiar (HF), administrado por vía subcutánea  a 200 mgrs por semana

 

Otro desarrollo terapéutico son los inhibidores de la proteína de transferencia microsomal de TG (MTTP), ellos son: Lomitapide (JUXTAPID), Dirlotapide (SLENTROL) y Mitratapide (YARVITAN), esta proteína transfiere los TG hacia los quilomicrones y a las VLDL nacientes, al ser inhibida por estas moléculas disminuyen sus niveles en plasma y reducen a las LDL provenientes de VLDL. Hay un verdadero bloqueo en el ensamblaje y liberación de LP al torrente circulatorio. Fueron aprobados por la FDA en Dic./2012 para pacientes con HF homocigota. Se debe vigilar el aumento de las enzimas hepáticas así como en el desarrollo de esteatosis, factor limitante, dependiendo de la dosis. Un grupo de 29 pacientes portadores de HF homocigota, con una edad media de 31 años, se obtuvo un descenso de LDL y de Apo B de un 50%, 8 pacientes de los 29 su LDL bajó menos de 100 mgrs. y hubo buena tolerancia al JUXTAPID (Lomitapide).

Los anticuerpos monoclonales (AcMo) también han llegado a la Lipidología (sobre AcMo en general ver: Opción Médica Año 3, Nº 26 Jun. 2012: 12-18), es un Ac humano anti PCSK9 es decir que bloquea a la proproteína convertasa subtilisina/kesina que es una de las proteasas de serina que se une al receptor de las LDL acelerando su degradación y causando aumentos de LDL, al bloquearse este mecanismo llevaría a un descenso significativo de LDL en pacientes portadores de HF, corroborado en 3 estudios randomizados con 77 pacientes (16), (17) hubo una descenso de la LDL de más del 50%, hasta 70% y una reducción del 30% de la Lp(a). La dosis preferida fue de 150 mgrs cada 2 semanas por vía subcutánea.

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Los anticuerpos monoclonales (AcMo) también han llegado a la Lipidología, es un Ac humano anti PCSK9 es decir que bloquea a la proproteína convertasa subtilisina/kesina

 

 

Vemos un avance importante en el arsenal terapéutico de la Lipidología para el siglo XXI, quedando atrás los Fibratos desde 1962, luego las Estatinas desde 1976, hoy se están ensayando las moléculas descritas, actuando en el RNAm, AcMo, inhibidores de ACAT como el Avasimibe, Ezetimibe, inhibidores de CEPT como los Trapib, activadores de la lipoprotein lipasa, terapias dirigidas a la APO C III para hiperTG, péptidos miméticos de HDL y hasta HDL recombinante, pero a pesar de estos avances el primer objetivo es el cambio de los estilos de vida y el control de los FR modificables para así poder disminuir la mortalidad cardio y cerebro vascular, que como lo sigue afirmando nuestro distinguido Prof. Cármena de España: “la enfermedad CV es la mayor causa de mortalidad en países desarrollados”.

Palabras Clave: Lipoproteína a
Código de Artículo: 5063
Fuente / Referencias Bibliográficas:
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AUTOR/ES DE ESTE ARTÍCULO:

Especialidad: Medicina Clínica
  • Médico Clínico. Lipidología (Curso de Síndrome Metabólico en FEPREVA Bs.As.).
  • Especialista en Oncología Médica. UdelaR
  • Diplomado en Osteología y Metabolismo Mineral. UABC/México